编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

晚期肿瘤的全身治疗目前主要有3种治疗策略：化疗、靶向和免疫治疗。三种治疗手段都不可或缺，不分上下，各领风骚，呈现三国演义之势。为庆祝CSCO成立二十周年，【肿瘤资讯】策划了特别节目“肿瘤治疗新时代之三国演义”，邀请各瘤种中三位中青年专家，采用辩论或者三人行讨论的方式，就近1年来，肺癌、乳腺癌和结直肠癌领域中的重要研究进展和研究热点，从不同角度各抒己见，进行深入剖析、讨论，以帮助各业内同仁更深入地领会时下热点。节目现场人气爆满，可谓热点频出，讨论激烈，好评如潮！在此，小编为您总结节目精华，带您领略大家风采！

三国演义之神机妙算 免疫时代

蔡修宇教授 汤传昊教授 梁文华教授

1. 寻找免疫治疗优势人群

总体而言，IO抗肿瘤治疗的ORR仍有待提高，目前的ORR基本上都徘徊在20-30%左右，如何筛选免疫治疗真正的优势人群是免疫治疗研究的重要课题。重点讨论的免疫预测疗效标志物包括PD-L1的表达，肿瘤突变负荷（TMB）和CD8+T细胞。目前，关于PD-L1检测和TMB，都是连续型变量，如何将连续变量变成一个分类变量永远是一个谜，cut-off定在哪里？很难确定。我们需要大量的数据，并结合个人经验，寻找一个最佳的cut-off。如对于TMB，在整体人群中，以中位数为分界，50%以上认为高的TMB，50%以下认为是低的，如果一个病人恰巧是位于49%，是需要结合患者肿瘤的特征来综合考虑的。如肿瘤内部CD8+的T细胞。未来，关于免疫治疗疗效预测标志物，应该是综合整个的肿瘤微环境来综合评估。

2. 免疫治疗最佳剂量、应用时长和联合治疗策略的探索

免疫联合方案是当下的研究热点，如IO+化疗已经获批用于晚期NSCLC一线治疗；免疫+放疗的PACIFIC研究，更是引发了一场海啸。局部晚期NSCLC，同步放化疗后，给予Durvalumab维持治疗，显著延长了患者的PFS，这个研究突破了目前局部晚期非小细胞肺癌治疗的疗效瓶颈，可以称得上是一个地标性的试验。当然，我们也关注到Durvalumab维持治疗组，肺炎的发生率增加了9%左右，我们该如何平衡患者的临床获益和毒副风险之间的平衡？总体而言，Durvalumab维持治疗的毒副作用还是可控的，患者的获益显著。值得思考的是，Durvalumab维持治疗组的ORR提高并不显著，为什么两组的PFS差距如此之大？这可能和免疫治疗独特的作用机制有关。如今年在ASCO会议上报道了免疫治疗新辅助的临床研究，如果采用传统的RECIST标准评价，新辅助治疗的ORR约为10%多，但术后的手术标本检测，病理缓解率达到40%多，也就是说肿瘤细胞已经死亡，然而肿瘤的最大径并没有显著改变。未来，我们需要探索免疫治疗最佳的疗效评估方式，如目前已经提出的iRECIST标准。

三国演义之沙场论肠、国定天下

陈功教授 李明教授 陈治宇教授 袁瑛教授

1. III期肠癌辅助化疗的时长

背景：IDEA研究是2017年肠癌领域最热门的研究，该研究是目前为止肿瘤学领域最大样本数的前瞻性荟萃分析，探讨了III期结直肠癌现行含奥沙利铂的标准辅助化疗方案的时长问题，其结果在2017 ASCO及ESMO大会都有公布，引起全球肠癌领域专家的热烈讨论，Is it a good “IDEA” or not?

李明教授：6个月仍然是标准！

首先MOSAIC研究奠定了FOLFOX 6个月方案在III期肠癌的辅助化疗标准地位。MOSAIC研究结果的观察时间更长，10年以上的随访结果更值得信赖；其次，IDEA不能改变目前的标准治疗：1. 从研究设计上看：纳入6个子研究，治疗跨度大，各子研究的用药方案、用药时长不尽一致，基线期资料（譬如T4患者的比例）各子研究也不一致，研究设计本身存在不足。2. 研究结果上：整体研究结果并未达到预设终点，6个月组3年DFS率为75.5%，3个月组3年DFS率为74.6%（95%CI: 1.00-1.15），统计学结果呈阴性（3个月不劣于6个月不成立）。3. 分层分析上：未考虑左右半的平衡、MMR的平衡等，组间差异可能是其他的影响因素造成的。最后，如果III期低危患者只用三个月辅助化疗，II期患者应该用三个月还是六个月？谁能够回答这一问题？综上， IDEA研究样本量巨大，并不意味着不存在偏倚。6个子研究入组的患者存在不一致性，各子研究T3、T4患者占比差别较大，表明该研究可能存在抽样的误差或者偏移。此外，诊治过程中，医生的意愿占主导低危，到底是医生更积极，还是医生更保守，可能同医生的个人特点、医院的性质有关，患者的意愿肯定要考虑，但不是主要考虑因素。因此，6个月辅助化疗仍然是标准。

陈治宇教授：高危患者6个月，低危患者3个月！

IDEA研究的重要性体现在以下几个方面：1. IDEA研究是临床肿瘤学界有史以来涉及中心最多、样本量最大的研究；2. 统计学家全程参与研究设计，研究设计严谨性高；3.对比三个月，高危患者治疗6个月获益绝对差值达8%；而低危患者6个月获益绝对差异仅2%，但相关毒性却翻倍增长。因此无论从经济成本、患者获益等多方面考虑，低危患者推荐3个月，高危患者推荐6个月。综上，学术上，我们需要百家争鸣，百花齐放，来自不同国家、不同人种的12834例患者用同一种方案进行临床研究可操作性低，因此IDEA研究中各子研究入组亚组不一致在正常范围内。相较治疗三个月，高危患者治疗6个月获益多，而低危患者6个月获益绝对获益小，但相关毒性却翻倍增长。临床上如何选择——追求疗效获益还是追求减轻患者痛苦？从病人感受和节约医疗资源等方面考虑，三个月方案是未来的趋势。

袁瑛教授：根据患者意愿，治疗意愿强者6个月，治疗意愿弱者3个月！

在辅助治疗过程中，很多时候，患者的获益是不明确的，因此要关注患者本人的治疗意愿；MOSAIC研究纳入1400余例的III期患者，在5-FU基础加用奥沙利铂可获得7%的获益，这也是10余年来临床一直遵循的标准。2017年ASCO会议上，IDEA研究结果公布：对于III期结直肠癌患者，应根据复发危险度进行分层，高危患者推荐6个月，低危患者推荐3个月。2017年ESMO上，IDEA研究设立专场，设计了9种情况，通过11位临床肿瘤专家投票形式进行讨论，充分考虑治疗方案、危险分层、TMN分期以及患者意愿等因素，最后达成一致共识：1. Fatalist（宿命论）患者推荐选择3个月疗程（11票）。2. Fighter（抗癌斗士）患者先对其进行危险分组：①针对低危组（T1-3N1）患者采用3个月CAPOX方案（11票）；②高危组T4患者推荐3个月CAPOX方案（8票）或CAPOX/FLOFOX方案6个月（3票）；③高危组N2患者适用6个月CAPOX方案（8票）或6个月FLOFOX方案（3票）。

陈功教授总结：IDEA研究开启了Ⅲ期结直肠癌辅助化疗新时代，即个体化辅助化疗，更加重视患者个人意愿、与患者沟通、告知患者化疗与生存受损的关系以及具体方案，在治疗过程中也要监测患者毒性反应。作为医生，同病人沟通治疗方案的时候，基于诊断资料判定的最佳治疗是底线。考虑患者的个人意愿，但不能越过最佳治疗这一底线。

2. 初始可切除肝转移患者新辅助化疗是否联合靶向治疗

背景：初始可切除肝转移患者是否联合靶向治疗？2016年以前NCCN指南推荐联合靶向治疗，而2017年新版NCCN指南不推荐。ESMO指南恰恰相反，2016年之前不推荐，而2017年新版指南推荐考虑。临床实践中，到底应不应该联合靶向治疗？

李明教授：推荐联合靶向治疗！

EORTC-40983研究显示围手术期化疗组对照单独手术组，能够获得10% PFS的获益，让所有医生都认识到新辅助治疗以及术后的辅助化疗会给患者带来更好的收益。病灶较大的CRS评分高的可切除的肝转移患者，选择疗效最强的新辅助化疗，势必要联合靶向药物，使患者在生存上获益，在手术的机会上获益。靶向药物能够很好地缩小病灶，使部分不可切除的晚期结肠癌肝转移转化为可切除，既然有这样的收益，为什么不更早地用于初始可切除肝转移患者治疗上？综上，在尚无共识标准的前提下，能取得最佳疗效是医生争取的目标。支持新辅助化疗联合靶向药物，以争取最佳疗效。

陈治宇教授：不推荐联合靶向治疗！

从目前的临床指南来看，ESMO和NCCN没有一致的解答，因此，临床上在指南没有给出明确指示时，不应该常规推荐。EORTC-40983研究的OS最终分析显示，可切除肝转移新辅助化疗联合靶向药物，PFS、DFS及OS等都无优势。此外，目前临床常用的新辅助化疗策略也是存在弊端的：①如果患者对新辅助治疗比较敏感，可能会达到临床的CR，这部分患者到底切还是不切？该怎么切？②治疗后肝脏硬度可能会降低，跟转移病灶达到相类似的背景以后，手术时可能无法找到转移的病灶。 ③常用的化疗药物，包括奥沙利铂、伊立替康都有肝脏毒性。综上，初始可切除肝转移患者，新辅助治疗联用靶向药物，缺少高水平RCT研究支撑其近期疗效及远期疗效。在没有新循证证据出现之前，不联合靶向药物。

袁瑛教授：需要综合考虑确定！

每个医院，每个团队对可切除的定义评价能力都不一样，依赖于整个团队的合作以及肝外科医生的能力所在；对一部分肝转移病人来讲，肝转移灶不多，但邻近一些重要的结构，如血管等，这时联用靶向药物缩小病灶，利于手术的进行。对于转移灶多，CRS＞3的患者，新辅助化疗有必要联合靶向药物。综上。肝外科医生容易手术的可切除肝转移患者，不需要联合靶向药物；预后好的初始可切除的肝转移患者，不需要联合靶向药物；对于外科医生能切除，但是不容易手术的患者，考虑联合靶向药物；预后非常差的患者，考虑联合靶向药物。

三国演义之卧虎藏龙、乳此绽放

王永胜教授 廖宁教授 王涛教授

1. 早期乳腺癌患者术后辅助化疗，临床上如何选择？

随着蒽环类药物的广泛应用，传统的CMF方案逐渐淡出人们的视线。20世纪90年代后，多个临床研究证实紫杉类药物在乳腺癌病人辅助全身治疗中的良好疗效。在临床工作中，我们会依据分子分型及肿瘤的负荷来综合评估，对于复发风险高的患者会选择蒽环类、紫杉类药物联用使用。对复发风险不高，但需要做辅助化疗的患者，我们可能会选择两药联合的方案，如TC方案或AC方案等。对有既往心脏病史、高血压病史的患者，有条件地可以避免蒽环类药物的使用。总体而言，在临床选择上需要依据肿瘤的分子分型、肿瘤的负荷、不良反应、复发风险等综合考虑，确定治疗方案。

2. 辅助化疗时，会不会考虑肿瘤的分子分型？

目前乳腺癌治疗已进入个体化治疗的时代。辅助化疗的选择除了要考虑肿瘤负荷，还要考虑分子特征。复发风险高的三阴性乳腺癌患者，强调紫杉类、蒽环类药物的联合使用，可以选择AC→P的序贯方案。HER2+的乳腺癌患者，更关注抗HER2治疗，治疗方案的选择更具多样化，蒽环、紫杉联合赫赛汀仍然是首选。对于Luminal型乳腺癌，需要综合分析患者的Ki-67指数，ER/PR的表达等，判断病人是否需要进行术后化疗。

3. 如何根据患者的状态，选择不同的紫杉类药物？

E1199研究比较两种紫杉类药物以及不同使用办法，显示紫杉醇每周方案DFS更具优势，紫杉醇每周方案成为最主要的选择方案。目前，临床实践中，会根据患者的年龄和身体状况进行判断，复发转移的病人或年龄偏大的患者，更多考虑每周紫杉醇方案；增殖较快的三阴性乳腺癌病人，推荐单周方案或双周方案；而年轻患者，由于床位周转以及治疗成本问题，可能会选择紫杉类药物的三周方案。

4. 乳腺癌治疗的“加减法”，是今年探讨的热点问题。对于早期三阴性乳腺癌患者，BRCA突变阳性的人群，在蒽环和紫杉的基础上，似乎增加铂类化疗能够提供更多的获益。如何选择BRCA基因突变的检测？

BRCA1/2突变不仅仅存在于三阴性乳腺癌，Luminal型乳腺癌也可能合并BRCA1/2的突变。目前全国多个临床协作组正在对中国人群BRCA1、BRCA2突变进行筛查，期待这些研究的结果，为我国BRCA1/2突变乳腺癌人群的治疗提供指引。在早期可手术的乳腺癌患者的辅助治疗中，铂类的应用仍然缺乏高质量的循证证据。过去的20年的主要研究，包括E1199、9741、BCIRG001、BCIRG005等都是紫杉类、蒽环类药物的相互比较，联合或是序贯。目前辅助化疗的基石药物没有变化，还是紫杉类和蒽环类，但是应该考虑如何进行合理的排序和联合，使病人获得最大获益。

总结：蒽环类、紫杉类药物在目前乳腺癌全身治疗中仍然占据重要的基石地位，临床上应该遵循循证医学证据及现有指南和共识，结合肿瘤负荷及患者意愿等因素，综合考量，以提供个体化治疗方案。

三国演义之靶向新进展

张苏展教授 刘云鹏教授 陈功教授

背景： 2017 CSCO大会上，由秦叔逵教授和李进教授牵头的FRESCO研究荣获大会论文的一等奖。FRESCO研究是中国人原创的研究，凭借其出色的试验数据结果斩获殊荣，扭转了长期以来我国一/二线标准治疗失败的转移性结直肠癌患者，无药可选的尴尬局面。2017年，在国际上，结直肠癌领域也发生了很多大事件，包括左右半，辅助化疗的长短程，靶向治疗等，精彩纷呈。

1. 近1年来，结直肠癌领域发生了哪些大事件？

第一，靶向治疗上，对于BRAF突变的病人，我们有一些新的办法。以前，BRAF突变的病人，对靶向治疗几乎无效，在今年ASCO报道的研究，入组二线治疗后的BRAF突变患者，威罗菲尼+西妥昔单抗+伊立替康（VIC）使患者的的PFS延长2.4个月。2.4个月虽然不太长，但这是一个很好的开端，也给我们了我们一个提示。既往，伊立替康和西妥昔单抗联合治疗，效果和西妥昔单抗单药相当，现在我们有了新的靶向联合方案，以后可能还会有更多的口服BRAF抑制剂，我们需要应该去研究，更多不同的药物联合，是不是会有更好的疗效。

第二，结直肠癌的分子分型，分子分型是可以给我们提供新的靶点的。在今年的ACSCO和ESMO会议上，我们有了一个分子分型的共识，但遗憾的是，这一分型距离我们临床的靶向用药，还有很大的差距。

第三，左右半的问题，我们通常认为三药联合贝伐珠单抗已经有了比较好的疗效，三药联合EGFR单抗是不是有新的疗效呢？西妥昔单抗与三药联合的数据并不多，在今年的ESMO会议上，三药联合帕尼单抗取得了比较好的疗效。患者不仅耐受好，而且左右半结肠癌的患者都能获益，左半的患者获益会更大一些，三药加上帕尼单抗，在左半的反应率可达到90%，而单纯三药是60%；三药加上帕尼单抗，右半的反应率可达到60%，而单纯三药是50%，单抗联合三药将是今后研究的方向。

2.结合FRESCO研究结果，您认为呋喹替尼会给中国病人带来什么样的临床策略？

FRESCO研究能够在ASCO大会上做口头报告，并获得CSCO论文一等奖，这也充分说明这个药物的影响是很大的。我们研究结直肠癌的医生都有这样的感受，即病人还活着，但是无药可用。肠癌的患者在经历了一二线化疗联合靶向治疗进展后，一般的体能是比较好的，患者的治疗意愿强烈，但我们目前临床实践中却没有了很好的药物可供选择，陷入了一个很艰难的境地。FRESCO研究是真正的中国创造，呋喹替尼作为一个小分子靶向药，入组二线治疗失败后的病人，对比安慰剂，给病人带来了显著的PFS获益，为肠癌患者三线治疗带来了新希望。抗血管生成药物在肠癌中的证据比较充分，证据主要来自VEGF单抗，VEGF单抗单药治疗的疗效效果并不好，与化疗联合，效果比较好。既往，TKI类小分子的抗血管生成药物药，不管是单靶点，还是多靶点，在肠癌中的临床研究中都以阴性结果告终，肠癌中的小分子抗血管生成治疗领域，陷入瓶颈状态，这次，呋喹替尼突破了这个瓶颈，为病人带来了生成获益。毫无疑问，FRESCO研究给中国患者带来了获益，未来，呋喹替尼将会引起全世界的关注。未来，呋喹替尼会怎么样？临床研究的原则是先从标准治疗失败的病人开始，但我期待的是，呋喹替尼能够像VEGF单抗一样，不单纯在后线治疗中给病人带来获益，还应该逐步探索二线、一线治疗中的应用，与化疗的联合，甚至与其他的靶向药联合，发挥更强的作用。总体而言，喹替尼丰富了肠癌抗血管新生治疗的领域，为医生提供了更好的选择，值得期待。

3.如果呋喹替尼上市，您在临床实践中会给什么样的病人处方这个药物？

呋喹替尼如果上市，其适应症和FRESCO临床试验里入组的病人是相近的，即标准治疗失败后的患者。值得注意的是，国内关于标准治疗的定义和国外是不同的，国外的标准治疗是已经接受过靶向治疗，在中国由于靶向治疗药物昂贵，安维汀最近才进入医保，所以以前，两线化疗失败后就属于标准治疗失败，对这种病人来讲，三线应用呋喹替尼是合理的选择，也是适应症里规定的病人范围。对呋喹替尼的期待，主要有两方面，一是和不同靶向药物的联合，如BRAF突变的患者，瑞戈非尼和爱必妥联合可以有更好的疗效。在既往的肠癌研究中，两个大分子靶向药物联合的临床试验都是以失败告终，今后有没有可能采用一个大分子靶向药物加上小分子TKI？这是值得期待的。第二，用于维持治疗，目前维持治疗我们已经有了口服的卡培他滨，如果加用一个靶向治疗，都需要静脉用药，非常不方便，如果能有一种口服的靶向药物，采用双口服维持治疗，并且获得比较好的疗效，这将对病人的生存延长有很大的作用。因此，除了获批的标准治疗外，呋喹替尼还会有其他更广泛的价值。